Súper Agente 86, envía al agente de CONTROL Maxwell Smart (Steve Carell) a su misión más peligrosa e importante: hacer fracasar un complot de la organización criminal conocida como KAOS, para dominar el mundo. Casualmente esa es también su primera misión. La central de la agencia espía norteamericana CONTROL es atacada, y las identidades de sus agentes quedan a riesgo de ser descubiertas. El Jefe (Alan Arkin) no tiene más opción que promover a agente a su muy entusiasta analista Maxwell Smart. Smart siempre soñó con poder trabajar con el incondicional agente estrella 23 (Dwayne Johnson), su ídolo. Para su sorpresa, El Jefe lo pone a trabajar en pareja con alguien cuya identidad no quedó comprometida tras el ataque: la hermosa y letal agente veterana 99 (Anne Hathaway). Smart y 99 están a punto de descubrir el plan maestro de KAOS.
Comienza sin una clara advertencia. Parece haber salido de la nada. En cuestión de minutos, episodios de muertes extrañas y alarmantes -que desafían la razón y alteran la mente por su impactante destructividad- se desatan en las principales ciudades de los Estados Unidos. ¿Qué está provocando este colapso repentino y absoluto del comportamiento humano? ¿Acaso será un nuevo tipo de ataque terrorista, un experimento fallido, una diabólica arma tóxica, un virus fuera de control? ¿Se transmite por aire, por agua…cómo?
La historia nos muestra al científico Bruce Banner (Edward Norton) viviendo en las sombras, recorriendo el planeta en busca de un antídoto. En su búsqueda lo atormentan personas hambrientas de guerra, que solo sueñan con abusar de sus poderes. Tampoco puede librarse de sus deseos de estar junto a la única mujer a la que ha amado, Betty Ross (Liv Tyler).
